罕见病基因疗法!蓝鸟生物Skysona即将获批:首个

摘 要

  2021年05月28日讯 / 生物谷 BIOON/ --蓝鸟生物(bluebird bio)近日宣布,欧洲药品管理局(EMA)人用医药产品委员会(CHMP)已发布一份积极审查意见,推荐批准Skysona(elivaldogene autotemcel,Le


2021年05月28日讯 /

生物谷

BIOON/ --蓝鸟生物(bluebird bio)近日宣布,欧洲药品管理局(EMA)人用医药产品委员会(CHMP)已发布一份积极审查意见,推荐批准Skysona(elivaldogene autotemcel,Lenti-D),这是一种一次性基因疗法,用于治疗年龄在18岁以下、携带ABCD1基因突变、没有HLA匹配的同胞造血

干细胞

(HSC)供体可用、早期脑肾上腺脑白质营养不良(CALD)患者。在2018年7月,EMA授予了Skysona治疗CALD的优先药物资格(PRIME),此前还授予了孤儿药资格(ODD)。

现在,CHMP的意见将递交至欧盟委员会(EC)审查,后者通常在未来2个月内做出最终审查决定。如果获得批准,Skysona将成为第一个也是唯一一个用于治疗CALD的一次性基因疗法。CALD是一种发生在儿童时期的罕见神经退行性疾病,可导致进行性、不可逆转的神经功能丧失和死亡。

蓝鸟生物首席医疗官Richard Colvin表示:“Skysona的治疗目标是,在无匹配同胞HSC供体的CALD患儿中稳定疾病进展,以防止进一步的神经功能衰退,并提高这些年轻患者的生存率。CHMP的这一积极意见标志着对任何CALD基因疗法的首次监管批准建议,使我们更接近于向市场推出一种一次性、持久的治疗方案,该方案可稳定神经系统疾病,同时降低异基因

干细胞

移植(allo-HSCT)相关的严重免疫并发症的风险,这是对患有这种毁灭性疾病的儿童唯一的治疗选择。与ALD社区和临床研究人员一道,我们都乐观地认为,新的希望可能很快就会被提供给CALD患者。”


CALD(点击图片查看大图,图片来源于文献:DOI:10.3892/etm.2019.7804)

肾上腺脑白质营养不良(ALD)是一种罕见的X连锁代谢紊乱,主要影响男性;在世界范围内,估计每21000名男性新生儿中就有一人被

诊断

出患有ALD。这种疾病是由ABCD1基因突变引起的,影响肾上腺脑白质营养不良蛋白(ALDP)的产生,并随后导致超长链脂肪酸(VLCFA)的毒性积累,主要在肾上腺和脑白质和脊髓。大约40%患有ALD的男孩会发展成CALD,这是ALD最严重的形式。

CALD是一种进行性和不可逆的神经退行性疾病,它涉及髓鞘的破坏,髓鞘是大脑中负责思考和肌肉控制的神经细胞的保护鞘。CALD的症状通常发生在儿童期(中位年龄7岁),患者认知功能和身体功能快速渐进性下降,若不进行治疗,近一半的患者会在症状出现起5年内死亡。

Skysona是一种一次性的基因疗法,利用Lenti-D慢病毒

载体

(LVV)进行体外转导,将ABCD1基因的功能拷贝添加到患者自身的造血

干细胞

(HSC)中。

功能性ABCD1基因的加入能使患者体内产生ALD蛋白,这被认为有助于VLCFA的分解。Skysona治疗的目的是稳定CALD的进展,从而尽可能地保留神经功能,包括保留运动功能和沟通能力。重要的是,采用Skysona,不需要从另一个人那里获得供体HSC。


Skysona治疗流程(点击图片,查看大图)

CHMP的积极审查意见,基于2/3期Starbeam研究(ALD-02)的疗效和安全性数据。所有完成ALD-102研究的患者,以及将完成另一项3期研究(ALD-104)的患者,将被要求参加长期随访研究(LTF-304)。

关键性ALD-102研究的

主要疗效终点是治疗后2年依然存活且没有发生6项主要功能障碍(MFD)中的任何一项

、没有接受第二次同种异体造血

干细胞

移植(allo-HSCT)或救援细胞给药、在2年内没有退出或失去随访的患者比例。6项MFD是常见于CALD的严重残疾,被认为对患者独立生活的能力影响最深远:

丧失沟通能力、皮质性眼盲、需要胃管喂食、全身失禁、轮椅依赖以及完全丧失自主活动能力。

到目前为止,32例患者在ALD-102研究中接受了Skysona治疗,截至最后一个数据截止日期,90%(27/30)的患者达到24个月无MFD生存终点。此外,如前所述,2名患者根据研究者的判断退出研究,一名患者在研究早期经历了快速的疾病进展,导致多发性硬化症和随后的死亡。

在ALD-102研究中,26/28可评估患者的神经功能评分(NFS)维持在 1分直至24个月,其中24名患者的NFS没有变化,这表明大多数患者的神经功能维持。所有完成ALD-102研究的患者都参加了LTF-304研究的长期随访。中位随访时间为38.59个月(最小13.4个月;最大82.7个月)。

该研究中,治疗方案(包括动员/单采、调理和Skysona输注)的安全性/耐受性主要反映了动员/单采和调理的已知影响。

临床试验

中观察到的Skysona的

不良反应

包括病毒性膀胱炎、全血细胞减少和呕吐。

在临床研究(ALD-102/LTF-304和ALD-104)中接受Skysona治疗的51例患者中,

没有报告移植物抗宿主病(GVHD)、移植物失败或排斥反应、移植相关死亡(TRM)、复制活性慢病毒。

此外,还没有慢病毒

载体

介导的插入突变导致

肿瘤

发生的报道,包括与Skysona相关的骨髓增生异常、

白血病

或淋巴瘤。尽管如此,Skysona治疗后仍存在恶性肿瘤的理论风险。导致克隆优势而没有恶性

肿瘤

临床证据的克隆扩张,已在一些接受Skysona治疗的患者中被发现。(生物谷Bioon.com)

原文出处:bluebird bio Receives Positive CHMP Opinion for SKYSONA? (elivaldogene autotemcel, Lenti-D?) Gene Therapy for Patients Less Than 18 Years of Age with Early Cerebral Adrenoleukodystrophy (CALD)

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